作者：?Zk来源：微信公众号：MindfulnessTherapy（ID：MindfulnessTherapist）原文标题：欧洲神经精神药理学学会——精神障碍预防和治疗的前沿方向写在前面：神经科学和相关研究领域的进展正在加深我们对神经精神障碍的原因和病理生理学的理解，并为改进治疗开辟新的路径。而更精准的诊断将导致从业者更加重视预防和早期干预，而不是要等到严重阶段才对症治疗。除了新颖的心理治疗和药理学策略外，从RNA疗法到神经机器人的创新治疗方式也正在出现，它们正更好地与个性化的患者风险和复原力特征、需求和愿望相匹配。本文来自欧洲神经精神药理学学会(ECNP)最新创立的专业期刊《神经科学应用》，主要讨论精神障碍的预防和治疗的前沿方向，基于神经科学的最新探索。一、总体介绍随着神经科学理解和解决大脑功能和功能障碍复杂性的能力不断增强，它在治疗和预防大脑疾病方面的应用也在持续拓展。为了捕获我们在理解神经精神障碍及其心理---社会背景下的神经生物学机制方面所取得的进展的相关性，欧洲神经精神药理学学会ECNP——一个致力于大脑障碍的科学和治疗的独立科学协会——正在补充完善的学院期刊《欧洲神经精神药理学》，推出了一个全新的期刊《神经科学应用》。“神经精神病学”包含“精神病学”和“神经学”，这是一个越来越值得怀疑的二分法，特别是考虑到许多风险因素、病理生理学标记物和看似离散的疾病共症，这样一个跨分类学性质，神经科学应用(Neurcience Applied)对神经精神病学的各个领域，从神经发育疾病到与衰老相关的神经退行性疾病都感兴趣。会专注于引发脑障碍的机制、新颖的生物、心理和社会治疗方法，以及基于神经科学的诊断和预防策略，强调新出现的机会和挑战。本文这篇综述，是为了帮助我们对大脑功能和人类行为的理解的进步，可以转化为对大脑障碍和更好的精神健康的更有效的治疗方法。在简要回顾了以药理学为重点的对症治疗主导的时代之后，我们研究了目前发现新疗法的机会，在治疗试验中更引人注目的疗效措施，并通过数字健康/人工智能(AI)方法等技术来改进临床研究。除了药物治疗，我们还简要介绍了?精神治疗，营养，脑刺激，脑调制，神经反馈和其他方法，而且会强调数据科学的优势。在回顾神经精神药理学的历史时间，值得注意的是，尽管对脑疾病的病因和病理生理基础认识不足，但这一逐步发展的过程已经产生了一套药物，这些药物现在是世界卫生组织基本药典的一个完善的组成部分，作为一个整体，它们与用于治疗复杂疾病的其他类别药物一样有效(Leucht et al。， 2012)，也出现了一些令人鼓舞的进展，例如，难治疗性抑郁症(Gonda，年)的治疗药物。二、应用神经科学，明确脑部疾病的病因和诊断应用神经科学的进展如何加速和关注新疗法的发现?从动物模型到临床试验治疗成功的临床前预测仍然具有挑战性，中枢神经系统疾病的实验（基于动物模型）受限于在动物身上建模具有人类特有特征(如言语语言)的障碍，而且也反映了人类大脑障碍的多因子性质。目前这些障碍是在一个优化了临床框架(ICD-11或DSM-5)中进行分类定义诊断的。由于这必然忽视了大脑疾病在遗传、环境、细胞神经回路和症状、社会水平上的复杂性、重叠性和异质性等等，这种分类方法成为开发新疗法的障碍；而且这种分类诊断还意味着疾病与正常之间的人为脱节，这是具有误导性的，并可能进一步污名化和孤立患者。此外潜在因果因素和症状的多效性，也导致了大量的共病诊断和重叠的危险因素——例如童年逆境和一些特定的遗传因素，它们应该如何映射到DSM等诊断光谱上？目前的治疗效果的衡量是基于症状的分级量表，这些量表已经使用了几十年，研究人员和监管机构需要改进的诊断工具来展示治疗效果，并更好地反映患者的满意度。展望未来，如果可以使治疗和诊断更接近疾病的神经生物学标记物，并包括跨越几种不同疾病的“跨神经系统学”共享的领域，可能具有指导意义。实现这一目标的一个框架是NIMH的研究领域标准(RDoC)计划。本公号的这篇文章介绍过RDoC：功能障碍和残疾的特定维度更有可能对心理治疗和其他生物治疗都有反应，而不是将它们捆绑在一起的分类诊断。这一概念正慢慢开始进入临床分类学DSM。从明年起，新版《世界卫生组织国际疾病分类》(ICD-11)也将首次包含纯维度诊断方案(同样是针对人格障碍)。精神疾病的易感性和复原力因素，反映在行为、认知和情绪的紊乱模式中，源于有机体与其环境之间的相互作用。因此寻找复杂神经行为障碍的治疗方法的挑战，可以通过寻找特定的风险因素和因果过程来加速，这一过程得到了大规模遗传和环境研究的辅助。理解神经机制如何将风险(和复原力)效应与疾病联系起来，可以通过“遗传成像学和环境成像学”来促进。这一知识体系可以映射到行为、情绪和认知的改变上：三、病理本体论进一步理解与治疗和残疾相关的病理生理学，有助于识别可用于分类和精准医学的生物标记物。正如脑障碍的复杂性质所证明的那样，这些生物标记物在本质上往往是多模态的，包括遗传、环境、生化、神经成像、基于行为微生物的和其他参数。精神障碍的病理机制(而非纯粹基于症状的)框架，应为找到改进的治疗方法提供一个多维度和更适当的基础，除了RDoC (Insel等人，2010)，其他策略，如精神病理学分级分类学(HiTOP) 也可能为精神健康的跨诊断认识与应用铺平道路，对神经精神障碍的神经基础研究和创新的、基于机制的治疗的发展都有影响：在细胞水平上，可以通过遗传关联和对包含这些基因的生物途径(所谓的病理本体论)的日益复杂的理解来识别与治疗相关的病理生理途径。因果遗传干预已经发展到神经系统疾病中，如脊髓肌病，由生存运动神经元1 (SMN1)基因双等位基因缺失引起，目前在美国和欧洲已批准用转基因进行治疗(Gonda等人，年)。重要的是不要单纯从遗传角度来解释和分析神经精神障碍，我们还必须整合发育、表观遗传、调节(Millan, 2013)和环境维度。因此，可以通过表观遗传机制，将动物和人类全脑图谱中的基因组与转录组(RNA到蛋白质)信息连接起来，以及通过机器学习对这些大数据集进行分析，以期望获得新的洞见。病理生理学和相应的生物标记(疾病和治疗效果)都是多变量的——通常结合了不同类型的信息，如脑结构或功能成像，风险基因的特定等位基因，血浆或脑脊液水平或应激激素或神经毒性蛋白。研究普遍显示了整合此类“多模态”信息的方法的优势，为了发现和验证这种复杂的生物标志物，并处理空前丰富的数据，AI和机器学习方法将成为不可或缺的——包含了基于神经网络的方法，但这些方法是最强大和最常用的方法之一是深度神经网络，在处理不同数据源和映射不同描述级别之间的交互方面具有优势，这些描述级别通常需要包含神经精神障碍的复杂性。一些研究已经证明了这种方法的成功：例如对多动症(Kuang et al。， 2014)、精神分裂症(Kim et al。， 2016)、中风(Sirsat et al。， )、抑郁症(Cao et al。， 2017)或PTSD(Banerjee et al。， 2017)等疾病的分类诊断。然而重要的是，训练这些算法需要大量的数据集，通常，这些方法在数据量方面的要求比传统统计方法高得多。这通常超过了单个机构的可能性，因此从多个来源汇集数据是必要的，正如在几个实例中成功进行的那样。相应的联盟的例子是欧盟资助的PRO- NIA、IMAGEMEND和EADC项目，这些项目集合了严重精神或神经疾病患者的影像学、临床和基因组信息的大型数据集(Frangou et al。， 2016)。上述框架在阐明神经精神障碍(Smithet al，)中被破坏的一系列过程的诊断和治疗相关性方面具有越来越大的指导意义，例如突触可塑性(Hall和Bray et al，)、脑能量代谢(Cunnane et al，)、神经免疫过程(Heneka et al，2015)、神经毒性蛋白的积累(Boland et al，2018)和胶质细胞功能(Kim et al，2016)。重要的是，必须将这样的理解嵌入到寿命视角中，以反映许多严重大脑疾病的强大发育成分——例如畸形的胎儿生成和径向胶质细胞和神经元前体细胞的迁移(Ripke etal 。， 2013;Frangou et al。， ;Dima et al。， )。在生命的另一端，认识伴随衰老的神经退行性过程也很重要。这样的病理生理学见解可以被用来推导出新一代更严格的临床前模型，并加速对新疗法的探索。四、新一代更严格的临床前模型在神经科学应用(Neurcience Applied)中，我们将特别感兴趣的是以下几类模型：1。神经精神病学中的创新动物模型，可以更好地再现核心病理，并更准确地预测临床疗效，与终身行为表型或纵向多模态神经成像相结合，以改善对疾病轨迹的洞察(Hendriksen和Groenink, 2015;Clemm von Hohenberg等人，2018)；一种不那么以老鼠为中心的方法，应该允许更好地建模社会认知等更高的认知功能(Froemke和Young, 年;Millan和Bales, 2013)，甚至可能是语言(Aamodt等人，)。例如，使用现代电路映射(例如光遗传学或化学遗传学方法)的因果操纵可以作为定义特定类型的细胞或受体和关键大脑区域的作用的额外证据(Wang et al，2018年;Omrani et al，年)。2。在二氧化硅(虚拟筛选)中预测新(和重新使用的)化合物的受体结合相互作用——并通过外推其功能属性。近年来，这类方法取得了长足进展(Kumar et al，2017;Haider et al。， )。Neurcience Applied还对基于人类诱导多能干细胞的模型和类器官感兴趣，用于探索神经精神障碍的分子基础。它们甚至可以用来分析遗传和环境风险因素之间的相互作用，并在细胞水平上“翻译”表征新化合物的作用(Cav- alleri et al。， 2018;Silva和Haggarty, )。3。外周内分泌和代谢系统调节许多神经通路和网络(Harvey, 2007)，在维持大脑健康和防止其功能衰退方面发挥着重要作用。改善大脑健康的有效手段包括身心锻炼、睡眠调节和健康的社会互动(Briguglio et al。， )。精神和神经系统症状可由与甲状腺、甲状旁腺、肾上腺皮质激素、胰腺和生殖系统等相关的疾病引起。营养神经科学是一个新兴领域，非常需要探索因果关系和机制，包括饮食、宏观和微观营养素、代谢物、维生素、代谢激素和肠道菌群影响的作用和目标系统(Adan等人，年)。五、临床研究中的应用神经科学机会一种有前途的方法是早期阶段的人体研究，应用神经科学的新机会可以被利用，以提高后期药物开发成功的预测能力。例如，神经影像学可能揭示与患者相比，健康人的新型治疗药物是否以及在多大程度上改善了被干扰的连通性或神经振荡(Grimm et al。， 2015)。有时通过使用神经成像终点而不是传统的临床终点，可能会取得进展。利用正电子发射断层扫描(PET)进行神经影像学诊断神经退行性疾病就是这样一个明确的例子：通过PET测量受体、转运体或其他靶点，对靶点参与和药物占用的早期验证是对认知和行为解读的补充和重要的。使用这些方法和其他方法，如定量脑电图和诱发反应电位，应能实现目标人群的分层，并进行更有效的临床试验，符合上述诱发的治疗病理生理学特定维度的概念(Bzdok和Meyer-Lindenberg, 2018)。产生临床证据、研究单一干预措施和单一疾病的标准方法既昂贵又耗时，并已被证明对大脑疾病无效。现代设计允许通过使用相同的试验基础设施对多种干预措施和多种疾病进行研究，这些试验基础设施往往以机制为导向，而不是基于传统的疾病实体。在精神病学领域，如分别检验精神分裂症和抑郁症治疗算法的CATIE (Stroup等人，2003)和STAR*D (Sinyor等人，2010)试验。自适应平台试验使用单一主方案解决多个研究问题——实质上提供了一个框架，以持续的方式评估一种疾病或状况的多种干预措施，干预措施根据预定义的决策算法进入和离开平台(Angus et al，)。考虑到上述分类诊断之间的病理生理学重叠，这类试验为神经科学相关的治疗开发提供了特定的机会。主方案也可以被不同的行为者(包括工业和学术)使用，通过汇集资源对特定的指征感兴趣。此外，对于复杂的大脑疾病，组合疗法(特定的药物组合，或者在改善大脑能量供应的背景下叠加一种特定的药物)也可以在这样的设计中进行测试(Heneka et al，2015年)。这类平台试验还将与现有的纵向队列进行交互，可用于更好地绘制复杂的环境和个体寿命依赖的疾病调节因子。六、数字技术和非药物治疗在评估治疗效果方面，数字技术的最新进展以及数字化医疗保健的国际化举措为我们的脑疾病方法及其管理创新提供了新的机会。新的数字工具促进了基于EMA、实时智能感知和基于互联网的治疗评估的客观评估、诊断和监测。这些工具可以用来使临床试验更具有预见性，更能响应患者的需求。正如神经科学可以加速药物开发过程的多个阶段一样，心理疗法也有望从我们对神经精神疾病病理生理学的理解进步中获益。与药理学一样，实现这一目标的一种策略是超越特定的疾病和症状。通过提供模块化的途径，这也将使个体患者反应的预测建模成为可能，并在神经生物学的基础上更好地整合心理治疗和其他治疗方法。这方面的一个例子是，基于我们对药物在治疗关系背景下改善社会认知方面的作用的理解，通过催产素等亲社会神经肽进行心理治疗的药理学增强(Meyer-Lindenberg et al，2011)。从药理学上进一步增强心理治疗的方法是使用裸盖菇素等迷幻药物(Grunder, )。另一个例子是生物反馈方法的延伸，通过基于实时功能磁共振成像(fmri)的神经反馈实现患者自己调节神经回路(Paret et al，2014年)。这些技术延伸到脑-机接口(BMI)领域，在机器人或神经假体和外骨骼的直接大脑控制方面显示了令人印象深刻的结果，并对创伤或中风后的神经康复具有重要意义(Lebedev和Nilelis, 2017)。这里的一个进一步机会是通过社会互动的大脑机制的直接表征，例如使用超扫描(Bilek等人，2015年)，这进一步使人们能够理解治疗中的二元互动。为了整合模块化干预措施，需要制定适应性和顺序性的治疗策略，以提高个体所需护理的质量和连续性。这样的治疗模块可以针对受干扰的功能进行定制，针对的功能可以根据患者的偏好进行排序。另一个令人兴奋的观点是，利用基于互联网的干预系统、数字平台和智能手机，利用现实世界的评估在现实世界中提供数字心理健康干预。这些所谓的生态瞬间干预(简称EMI)可以基于EMA(上图)和交付模式(通过智能手机)，并从基于真实行为和背景的人工智能导向干预中获利。通过智能手机和社交媒体，许多患者可以在诊所之外永久地，或者至少是定期地联系到。研究表明，与在诊所实施的传统评分量表(Ebner-Priemer和Trull, 2009)相比，这在量化精神病理方面往往更优越，或可用于得出此类量表值(Targum等人，)。与传统方法相比，这种方法有望在诊断的严谨性和准确性方面实现转变，在传统方法中，在有限的时间间隔内，诊所中的接触者只能对患者在任何给定时间内的生活体验产生非常近似的图像。然而，潜在的是，通过智能手机和社交媒体打开的沟通渠道不仅可以用于诊断，还可以用于治疗(Myin-Germeys等人，2016)。例如，CBT认知行为疗法的方法可以很好地适应这样的选择。初步研究表明，基于计算机的干预与传统的面对面干预是等价的。然而，如果利用患者的背景和瞬时状态的信息进行干预，例如通过手机短信，这种技术方法可能会获得更多的信息。这种“生态瞬间干预”的第一个例子已经可用，并正在临床试验中进行测试(Schick等人，年)。现代智能手机包含各种传感器，可以提供有关位置、运动模式、睡眠、身体活动和潜在社交互动的信息。这样一来，大量的数据就有可能被被动收集，而不需要进行侵入式的审讯。初步研究表明，可以为精神障碍生成相关的、甚至是预测性的标记(Thayer et al。， 2012)，特别是使用移动“应用程序”(Mehrotra et al。， 2016)。如前所述，机器学习方法特别适合集成这样丰富的多模态数据流。与任何新的治疗方法一样，必要的临床研究将会 在建立广泛的治疗方案之前，必须进行和解决伦理问题。结论临床成功，最终是为了患者，以及患者家属和护理人员。在脑疾病方面，取决于从基础科学到监管和社会经济等多个视角的整合。因此应该引入一种讨论，涵盖脑障碍的新兴和热门方面的争论，包括专家、也包括患者及其亲属的观点，以及年轻的基础和临床科学家，以促进我们领域的下一代转化研究人员。应该提供一个开放的平台来讨论神经科学的进展应该如何最有效地应用于改善我们对大脑疾病的管理和预防。大脑疾病治疗和预防有一系列机会，从细胞到社会，包括数据科学和人工智能的进步。拥抱这些潜在的变革进步，并通过培养，以开放的科学态度，在与大脑健康转化相关的基础、临床和综合研究，共同促进大脑疾病的早期发现、预防和治疗。作者简介：Zk，本文转载自微信公众号：MindfulnessTherapy（ID：MindfulnessTherapist），科学循证的心理（正念）干预技术探索及应用。
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欧洲神经精神药理学学会——精神障碍预防和治疗的前沿方向
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